三明明溪新醫藥：今朝展鋒芒

東南網7月4日報道（本網記者 陳艷艷 練為泉 通訊員 雷玉平 詹鐵笛）2022年10月，福建熙華醫藥產業園一期項目建設主體工程啟動；2023年5月，福建博悅上市許可持有人及藥品經營平臺建設項目簽約儀式舉行；同年6月，由福建南方制藥股份有限公司仿制的甲磺酸伊馬替尼片化學藥品獲批上市，以及由福建海西聯合藥業有限公司仿制的吸入用七氟烷制劑獲批上市......近段時間，三明明溪縣生物醫藥產業不斷傳來新進展。

近年來，明溪縣著力培育新醫藥、新材料、新能源“三新”產業，凝聚高質量發展新動能。在新醫藥產業方面，明溪縣已先后引進培育了17家生物醫藥企業，初步形成涵蓋醫藥中間體、原料藥、制劑等領域的生物醫藥產業集群。

目前，明溪縣是《福建省加快生物醫藥產業高質量發展的實施方案》明確的福建省原料藥及中間體重點布局區域，省藥監局與三明（明溪）共建的原料藥綠色生產基地。2022年，全縣規上生物醫藥企業產值達62.2億元，稅收達2.36億元。

十年磨一“藥”

甲磺酸伊馬替尼片劑，原研商品名為“格列衛”，用于治療慢性髓細胞白血病和成人惡性胃腸道間質瘤等疾病。2018年，電影《我不是藥神》的上映，讓救命藥“格列衛”一夕之間被大眾熟知。

今年6月，三明明溪縣傳來消息——由福建南方制藥股份有限公司（以下簡稱“南方制藥”）仿制的甲磺酸伊馬替尼片化學藥品獲批上市。這是南方制藥獲得的首個口服片劑品種，也是該公司首個實現由醫藥中間體、原料藥到制劑全部自產的產品，同時也是三明市首個靶向抗腫瘤藥制劑品種。

該仿制藥品的上市，能夠替代進口的原研藥，且較大幅度地降低藥價，緩解患者的經濟負擔，具有降低醫療支出、提高藥品可及性等重要經濟和社會效益。

南方制藥生產車間。雷玉平 攝

據了解，甲磺酸伊馬替尼片由瑞士諾華公司開發，2001年批準上市，2002年進入中國市場，當時國內售價達到了4萬元/盒（規格為0.1克*120片）。“目前，相比同類型60片裝的原研藥每瓶8000元左右的市場價格，我們公司生產的甲磺酸伊馬替尼片價格預計可以控制在其十分之一以內，且療效和質量等方面與原研藥高度一致。”南方制藥副總經理駱劍萍自信道。

2013年立項研發，2018年提交注冊資料，2023年獲批上市，其間為了實現甲磺酸伊馬替尼片與原研藥的高度一致，且達到雜質更小、成本更低、污染更少的目的，南方制藥開發了多條合成工藝并不斷優化改進——

自行合成并研究多達70個以上雜質，自行開發并驗證多達50套以上的分析方法……同時根據ICH M7的要求，將致突變雜質的總限度控制在3ppm以下。“這個致突變雜質會導致基因突變，它在原研藥中的含量為20ppm以下，為了降低潛在風險，經過研發團隊不斷試驗，將這個致突變雜質含量從原來的20ppm降到15ppm，再到7ppm，最后到3ppm。”駱劍萍說。

在原料藥的合成過程中，南方制藥還發現一個催化劑（氯化亞砜）價格比較便宜，但存在廢氣、廢液難處理等問題，且見水分解，只能使用一次。綜合環保等多個方面考慮，南方制藥經過多次實驗，最終改用可回收的硫酸替代氯化亞砜，“硫酸不太容易揮發，反應過程中也無明顯氣味，雖然硫酸單價比氯化亞砜高，但可以反復使用，最后綜合廢氣廢水等處理成本，整體成本反而更低了。”南方制藥技術副總監翟海偉因此感慨，很多實驗需要技術人員的不斷嘗試與摸索。

也正是這十年磨一劍的不斷嘗試與摸索，讓南方制藥實現了制劑零的突破，也實現了從醫藥中間體→原料藥→制劑（片劑）一體化發展，提高了企業的市場競爭力，增加了企業發展后勁，進一步延伸了明溪縣生物醫藥產業鏈條。“一體化發展對我公司的橫向發展有很大的意義，醫藥中間體生產出原料藥，原料藥生產出制劑（片劑），這是從1塊錢做到1萬塊錢，增加產品的附加值，實現成百倍千倍的增長，不僅可以擴大企業規模，還可以為今后再引進企業夯實一定基礎。”南方制藥總經理李永告訴記者。

實現原料藥和制劑一體化發展的企業，還有當地的福建海西聯合藥業有限公司（以下簡稱“海西藥業）。

2015年開展吸入用七氟烷研發，2021年完成七氟烷原料藥及其制劑研發和申報……直到2023年七氟烷原料藥、制劑陸續獲批上市，這意味著海西藥業成為全國第五家吸入用七氟烷過評企業，填補了福建省吸入式麻醉劑空白。

據了解，吸入用七氟烷，以揮發性氣體的形式從呼吸道進入人體內形成麻醉作用，適用于成年人和兒童的全身麻醉的誘導和維持。近年來，在吸入性麻醉藥細分市場上，七氟烷一直穩居首位。據藥融云數據庫顯示，2022年中國公立醫療機構終端吸入用七氟烷銷售額達21.6億元。

三十載積“樹”成林

山清水秀的明溪，是全國唯一的“中國紅豆杉之鄉”。據統計，明溪縣大約有原生紅豆杉50余萬株，其中百年古樹數千株，樹齡最高的達上千年。

紅豆杉又名紫杉，從中可以提取紫杉醇。紫杉醇于上世紀60年代被發現，是一種天然的“抗癌明星”，相較于替尼類化學合成制劑，其是廣譜抗癌生物合成藥物，最早用于治療乳腺癌，之后應用范圍越來越廣。1992年，紫杉醇通過美國FDA認證，被批準上市。但其成藥之路并非一帆風順，首先面臨的一個問題，就是紫杉醇的產率非常低，加之紅豆杉生長緩慢，導致天然來源的藥品供不應求。

“最早，紫杉醇是通過剝野外紅豆杉樹皮來提取的，當時一個人的療程，大概要300棵樹，樹皮一剝，樹就會死掉，所以當時紫杉醇基本是天價。”駱劍萍說。

因其生長緩慢、發育困難而極為稀少，1994年，紅豆杉被我國定為一級珍稀瀕危保護植物，禁止采伐，是名副其實的“植物界的大熊貓”。

而早在1992年，明溪縣就對紅豆杉展開育苗研究攻關。

“前方左轉，進入紅豆杉路。”跟隨明溪紅豆杉產業研究所所長余能健來到明溪縣國有林場內的一處山谷中，10畝地里種滿了紅豆杉。“這里的紅豆杉是去年剛種下的，看起來就還很小。”余能健一邊走一邊介紹，“我們目前在這里種植的紅豆杉主要是用于紅豆杉用材林培育、景觀苗木及盆景開發。”

余能健和他種的紅豆杉。東南網記者 練為泉 攝

1993年，余能健在明溪縣埋下第一粒紅豆杉種子，開始潛心研究紅豆杉人工育苗技術。功夫不負有心人，他順利克服了最難的發芽關，并相繼突破施肥、遮陰、病蟲害防治等綜合育苗技術難題。1996年，在明溪，福建省首次成功人工培育南方紅豆杉樹苗2.5萬株。至目前，明溪縣已建成全國最大的紅豆杉種植基地6.24萬畝。

取得利用種子繁育出南方紅豆杉苗木以及人工南方紅豆杉基地建設的成功后，明溪縣開始了南方紅豆杉產業化規模資源培育與利用：2000年引進復旦大學紫杉醇提取技術，2001年成立明溪縣南方生物有限公司（后更名為福建南方制藥股份有限公司）......2004年被國家林業和草原局授予“中國紅豆杉之鄉”，2007年南方制藥獲得第一張GMP證書（即天然紫杉醇GMP證書）......

“以前，紅豆杉每5年才能采收一次，因為需要把樹連根拔起，提取樹根和樹皮的紫杉醇。現在，每年都可以采收（一般7月到11月），像采茶葉一樣，從樹葉中提取紫杉醇，不僅提取效率提升了，其紫杉醇含量也比原來高出90倍以上。”駱劍萍告訴記者，因工藝技術的突破以及優選出更好的紅豆杉品種（南方一號），企業在采收紅豆杉林的需求面積上，從40000畝縮減到了4000畝；紫杉醇也從曾經的“天價”變“平價”，原料藥從每公斤300萬元下降至每公斤10萬元，制劑從每支8000元降低至每支200元。

憑借“拳頭產品”紫杉醇，南方制藥于2014年成為三明市第一家“新三板”上市企業，先后榮獲國家高新技術企業、國家專精特新“小巨人”企業、國家林業產業化龍頭企業等稱號。

二十余年煥“芯”生

從紫杉醇起步，逐漸延伸到其他抗腫瘤和非抗腫瘤原料藥；從向國內外企業提供原料藥和醫藥中間體，到實現“醫藥中間體+原料藥+制劑”的全產業鏈貫通......經過20多年的培育和發展，生物醫藥產業已成為明溪三大特色主導產業之一。至目前，明溪縣17家生物醫藥企業中，有國家高新技術企業6家、國家“專精特新”小巨人企業2家，擁有生物醫藥方面專利150項。

企業的向好發展，離不開當地政府的重視和支持。2022年4月，《福建省加快生物醫藥產業高質量發展的實施方案》提出，要統籌生物醫藥產業發展布局，三明明溪等重點布局原料藥及中間體；2022年9月，《三明市人民政府關于印發三明市加快生物醫藥產業高質量發展行動計劃（2022-2025年）的通知》提出，堅持“全市一盤棋”，強化市縣聯動，共同構建差異化錯位發展產業格局，加快推動生物醫藥產業鏈上下游協作配套，促進產業集聚、轉型升級，其中，明溪重點發展抗腫瘤藥物、醫藥中間體和原料藥產業；2023年，明溪縣相繼出臺了《明溪縣促進生物醫藥產業加快聚集發展若干措施》《關于促進南方制藥高質量發展若干政策意見》等，通過“一企一策”“一事一議”等扶持措施，在用地、投資、人才、研發、住房等方面對產業發展予以扶持......

為了進一步提升生物醫藥產業服務能力和水平，2022年1月，明溪縣生物醫藥產業發展中心（以下簡稱“生物醫藥中心”）掛牌成立，為全省首家縣級服務生物醫藥產業的單位。成立的這一年半時間，生物醫藥中心主動作為，籌辦三明市人民政府與福建省藥品監督管理局共建三明（明溪）原料藥綠色生產基地聯席會議、協助企業藥品注冊申報、舉辦企業沙龍、開展專業知識培訓講座等，助力明溪縣生物醫藥產業高質量發展。

以搭建醫藥企業檢測設備資源共享平臺為目標，打破企業邊界。在舉辦企業沙龍活動中，生物醫藥中心了解到，南方制藥因急需報藥號，需要利用熱重分析（TGA）進行樣品檢測，然而其購買的設備仍在路上。為此事，生物醫藥中心對接聯系當地海斯福企業，希望其為南方制藥提供臨時檢測服務。最終，在幾方的努力下，海斯福企業總工程師吳成英親自部署落實，為南方制藥完成了40多個批次的藥品檢測。之后，南方制藥也主動向其他企業打開了大門，在保證成本的情況下，優先為其他企業提供檢測服務，瑞博奧、福瑞明德、旻和醫藥也對接上了南方制藥。目前，生物醫藥中心已聯系檢測設備供應企業3家，可提供檢測儀器77個、檢測項目76項。

商業秘密保護是企業合規經營和高質量發展的內在需求。在縣市場監管局和生物醫藥中心的共同推動下，明溪縣率先在全市出臺獎勵措施，鼓勵企業保護商業秘密。“為進一步推進生物醫藥企業做好市級、省級商業秘密保護示范點創建工作，縣市場監管局還聯合我中心舉辦明溪縣生物醫藥企業商業秘密保護能力提升培訓班，南方制藥作為省級商業秘密保護示范點，與其他企業進行了經驗分享。”生物醫藥中心主任陳蔚輝說。

除了服務企業、解決企業難題方面，生物醫藥中心在助推項目建設方面也出了不少力，如靠前服務，協助完成福建熙華醫藥產業園項目相關工作、大力推動福建博悅醫藥科技有限公司落地明溪等。

這兩個項目的成功簽約與落地，是滬明合作的生動寫照。也得益于明溪“人才飛地”模式的創新。2022年底，明溪縣在上海閔行區金領谷科技產業園打造明溪縣“上海人才飛地”，探索“人才和研發在上海，轉化和落地在明溪”的創新發展模式。借助“人才飛地”優勢，南方制藥公司和上海博悅已開展10多個高端原料藥品種CMO業務合作，6個已經落地，阿帕他胺原料藥就是其中之一。今年3月，阿帕他胺原料藥上市登記獲國家藥品監督管理局受理。

如今，明溪縣“上海人才飛地”已集聚在滬生物醫藥人才200余名，吸納滬明兩地企業32家，開展設備共享10余次。上海博悅高端原料藥和制劑項目在明溪落地轉化以及福建熙華醫藥產業園的開工建設，將進一步為明溪培育新醫藥“芯片”，打造生物醫藥百億產業集群，增添了“新引擎”，開啟了“加速跑”。